Caractérisation des oligomères β-amyloïdes cérébraux et vasculaires impliqués dans la maladie d’Alzheimer

décembre 2013

Directeur(s) de thèse : Nathalie MACREZ

Résumé de thèse

La Maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie complexe dont le développement s’opère sur plusieurs années et met en jeu de nombreux processus cellulaires et moléculaires différents. Un nombre croissant d’arguments étayent l’hypothèse selon laquelle la MA est une maladie multifactorielle dont la composante vasculaire est indéniable. Comprendre l’évolution des mécanismes impliqués au cours de la maladie pourrait permettre de mettre au point des thérapeutiques adaptées et efficaces.

Depuis quelques années, les oligomères du peptide Aβ sont identifiés comme étant responsables du déclenchement de la pathologie alors que les dépôts amyloïdes sont des conséquences aggravantes de la pathologie. Cependant, les formes oligomériques d’Aβ impliquées dans la pathologie ainsi que l’origine de ces peptides sont toujours débattues. Notre objectif principal était d’identifier des signatures Aβ oligomériques cérébrales et vasculaires et de déterminer si nous pouvions interférer avec ces signatures pour modifier le décours de la pathologie. Nous avons réalisé des analyses biochimiques qualitative des formes d’Aβ dans des échantillons de cerveau et de vaisseaux issus de patients atteints de la MA et de souris transgéniques modèle de la MA. Nous avons montré qu’une même forme Aβ oligomérique (17-18 kDa) est impliquée dans le développement de la pathologie cognitive chez l’homme et chez la souris APP/PS1.

Une signature Aβ oligomérique vasculaire spécifique a été observée dans les vaisseaux périphériques et plus particulièrement la veine porte hépatique des souris APP/PS1. De plus, un traitement pharmacologique ciblant l’expression des protéines de transport de l’Aβ a permis de restaurer les profils Aβ oligomériques contrôles dans le cerveau des souris APP/PS1 tout en « chargeant » la veine porte des mêmes souris en Aβ oligomérique. Ces résultats montrent que les signatures Aβ vasculaires et cérébrales sont intimement liées.

De plus, nos travaux mettent l’accent sur une possible intervention thérapeutique agissant sur les formes Aβ cérébrales et vasculaires. Mots clés : Alzheimer, Aβ, oligomères, cortex, hippocampe, vaisseaux cérébraux, veine porte, sang, Western-Blot, souris APP/PS1, bexarotène.