Mechanistic study and potential therapeutic targets of synucleinopathies

novembre 2021

Directeur(s) de thèse : Benjamin Dehay

Résumé de thèse

Mon projet de thèse s’inscrit dans l’étude des synucléinopathies, une famille de maladies neurodégénératives. Les trois principales synucléinopathies sont la maladie de Parkinson, l’atrophie multisystématisée et la démence à corps de Lewy. Ces maladies sont caractérisées par une perte de neurones dans des régions cérébrales spécifiques et la présence d’inclusions intra-cytoplasmiques positives pour l’α-synucléine dans les neurones (Corps de Lewy) ou dans les oligodendrocytes (Inclusions gliales cytoplasmiques). Les causes d’induction de ces maladies restent encore inconnues et les traitements curatifs sont inexistants. L’objectif de mon travail de thèse visait à étudier les mécanismes neurodégénératifs et de potentielles cibles thérapeutiques dans le contexte des synucléinopathies. Je me suis tout d’abord intéressée aux mécanismes impliqués dans la transmission de l’α-synucléine issue de patients atteints de l’atrophie multisystématisée. Ceci nous a permis de développer un potentiel nouveau modèle de l’atrophie multisystématisée chez la souris et le primate non-humain, par la transmission de l’α-synucléine dans le cerveau. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés à des cibles thérapeutiques éventuelles pour la maladie de Parkinson dans un même modèle animal de la pathologie. Nous avons pu vérifier l’efficacité et la pertinence de trois différentes stratégies ciblant plusieurs mécanismes affectés dans la maladie de Parkinson dans le but d’induire une protection des neurones dopaminergiques de la substance noire des souris. Nous avons pu démontrer une dérégulation des niveaux de zinc au cours de la pathologie qui a suscité l’intérêt de cibler son homéostasie dans le cerveau à travers une molécule chélatrice. Ensuite, la surexpression d’un facteur de transcription impliqué dans la survie des neurones dopaminergiques ainsi que dans le stress oxydatif et le protéasome a montré son intérêt comme cible thérapeutique de la maladie de Parkinson. Enfin, une petite molécule anti-agrégative a aussi démontré sa capacité à induire une neuroprotection. En résumé, ces travaux montrent d’abord l’importance de l’α-synucléine dans la mise en place et la progression des synucléinopathies, mais aussi la nécessité de cibler d’autres mécanismes dérégulés dans ces pathologies pour proposer des nouvelles stratégies thérapeutiques.